R을 사용한 비구획분석

이 책은 R을 사용하여 비구획분석을 수행할 수 있도록 소개할 것입니다. 값비싼 상용 소프트웨어와 동일한 결과를 얻을 수 있음을 실제 임상시험 자료를 통해 반복적으로 확인하였습니다. 숫자 계산 뿐만 아니라 시각화도 가능하여 농도-시간 곡선, 용량군 별 파라메터의 forest plot 등의 유용한 그림도 쉽게 그릴 수 있습니다. CDISC SDTM 표준을 따르는 용어를 사용한 것도 큰 장점입니다.

한번 익혀두면 속도와 연속성 측면에서 커다란 잇점이 있음을 것을 발견할 수 있을 것입니다. 또한 재현가능한 연구를 보다 수월하게 구현할 수 있습니다. 무엇보다 무료로 사용할 수 있는 R기반의 공개 소프트웨어라는 점에서 학교, 연구소, 정부기관, 제약회사 등에서 라이센스 등의 제약 없이 손쉽게 설치하고 실행할 수 있으리라 생각됩니다. 책에 대한 피드백, 오탈자 신고 등은 깃허브 저장소에 남겨주십시오.

감사합니다.

r Sys.Date()
서울아산병원 임상약리학과, 울산대학교 임상약리학교실
교수 배균섭,
전공의 한성필, 윤석규, 조용순, 김형섭

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출판

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서론 {#intro}

약동학 분야에서 가장 간단하고도 객관적이며 널리 쓰이는 방법은 비구획분석 (Non-compartmental analysis, NCA)입니다. 미국의 FDA (Food and Drug Administration)를 비롯한 대부분의 규제기관에서는 NCA하는 소프트웨어를 규정하고 있지 않아, 상용 소프트웨어를 사용하지 않고 약동학적 지표를 구하는 것을 허용하고 있습니다. 따라서 무료로 누구나 사용할 수 있는 R 패키지를 사용하여 비구획분석을 통한 약동학적 주요 지표를 구할 수 있습니다.

• NonCompart [@R-NonCompart]
• ncar [@R-ncar]
• pkr [@R-pkr]

설치

패키지: NonCompart

sNCA()

한명의 대상자에 대해 비구획 분석을 시행합니다.

# For one subject
x = Theoph[Theoph$Subject=="1","Time"]
y = Theoph[Theoph$Subject=="1","conc"]

sNCA(x, y, dose=320, doseUnit="mg", concUnit="mg/L", timeUnit="h")

이때의 그림은 다음과 같습니다. (Figure @ref(fig:ggtheophindi))

ggplot(Theoph %>% dplyr::filter(Subject == 1), 
       aes(Time, conc, group = Subject, color = Subject)) +
  geom_point(size = 4) + geom_line(size = 1) +
  theme_minimal() +
  labs(title = 'Oral Administration of Theoph (320 mg) (Subject 1)',
       x = 'Time (hour)', y = 'Concentration (ng/mL)')

tblNCA(): 전체 대상자 비구획 분석

가장 많이 쓰는 함수 입니다! NonCompart 패키지의 핵심적인 기능입니다. 아래의 코드를 R의 콘솔창에 넣어보세요. 테오필린 경구 투여시의 비구획 분석입니다.

Theoph_tblNCA <- tblNCA(Theoph, key="Subject", dose=320, concUnit="mg/L")

결과는 matrix 형태인데 너무 길기 때문에 핵심적인 일부 파라메터 (Cmax, Tmax, AUClast)만 표시할 수도 있습니다.

Theoph_tblNCA_selected <- Theoph_tblNCA[ , c('Subject', 'CMAX', 'TMAX', 'AUCLST')]
Theoph_tblNCA_selected

인도메타신 정맥 투여시의 비구획 분석입니다. 함수인자 adm을 infusion으로 바꾼 것을 볼 수 있고 dur가 추가된 것을 볼 수 있습니다.

Indometh_tblNCA <- tblNCA(Indometh, key="Subject", colTime="time", colConc="conc", dose=25, 
       adm="Infusion", dur=0.5, concUnit="mg/L")

역시 핵심적인 일부 파라메터 (Cmax, Tmax, AUClast)만 표시할 수도 있습니다.

Indometh_tblNCA_selected <- Indometh_tblNCA[ , c('Subject', 'CMAX', 'TMAX', 'AUCLST')]
Indometh_tblNCA_selected

기술통계 (Descriptive statistics)

R에서는 필요에 따라서 자신만의 함수를 만들 수도 있습니다. 아래 두줄을 실행하면 desc_tblNCA() 함수를 사용하여 기술통계량을 쉽게 구할 수 있습니다. (Table @ref(tab:theodesc) and @ref(tab:indodesc))

desc_tblNCA <- function(tblNCA){as.data.frame(tblNCA) %>% 
    mutate_all(function(x) as.numeric(as.character(x))) %>% broom::tidy()}

desc_tblNCA(Theoph_tblNCA_selected)
desc_tblNCA(Indometh_tblNCA_selected)

desc_tblNCA(Theoph_tblNCA_selected) %>% kable(booktabs = TRUE, caption = 'Descriptive statistics of selected PK parameters of Theoph oral administration')

desc_tblNCA(Indometh_tblNCA_selected) %>% kable(booktabs = TRUE, caption = 'Descriptive statistics of selected PK parameters of Indometh IV infusion')

패키지: ncar

보고서를 만드는 패키지입니다. 현재 설정된 working directory에 결과 파일이 생성됩니다.

pdfNCA()

pdfNCA()로 pdf로 결과를 볼 수 있습니다.

pdfNCA(fileName="Output-ncar/pdfNCA-Theoph.pdf", Theoph, colSubj="Subject", colTime="Time", 
       colConc="conc", dose=320, doseUnit="mg", timeUnit="h", concUnit="mg/L")

rtfNCA()

마이크로소프트 워드에서 편집가능한 rtf파일을 만듭니다.

rtfNCA(fileName="rtfNCA-Theoph.rtf", Theoph, colSubj="Subject", colTime="Time", 
       colConc="conc", dose=320, doseUnit="mg", timeUnit="h", concUnit="mg/L")

패키지: pkr

plotPK()

여러가지 기본적인 그림을 그려봅니다. Output 폴더 아래에 여러 파일이 생성됩니다.

pkr::plotPK(Theoph, "Subject", "Time", "conc", 
            unitTime = "hr", unitConc = "mg/L", dose = 320)

기타 사항