minor changes

prelims/acknowledgements.Rmd

@@ -1,2 +1,24 @@
-Thanks.
+When I started my Ph.D. back in May 2017 in Aachen I would have never expected to finally submit my thesis four years later at Heidelberg University. Looking back, I am thankful for every experience and memory I was able to collect that allowed me to grow as an early career researcher but also as a human being. However, I would never have achieved anything presented in this thesis just on my own. Professionally and privately I was always fortunate to be accompanied by many patient, supportive, and friendly persons, I would like to thank here:
+
+First of all, I  wish to express my deepest gratitude to my doctoral supervisor Prof. Dr. Julio Saez-Rodriguez who gave me the chance to perform my studies in his lab. Throughout this entire time, I felt welcomed and respected. His liberal way of leading the lab promoted a great working atmosphere I have never experienced before to this extent. I truly enjoyed the freedom and always felt safe if things went badly or ended up in a dead-end. Moreover, through the open-door sessions, Julio was reachable on a daily basis which I definitely don’t take for granted. In summary, Julio was the best supervisor I could have imagined and I deeply cherished the time I was allowed to spend in his lab. 
+
+Also, I am indebted to my faculty supervisor Prof. Dr. Ursula Klingmüller. Though it was not possible to share my entire Ph.D. process from the beginning with you due to the movement from Aachen to Heidelberg, I am nevertheless thankful for the lively discussions and feedback I received in the remaining time. Also, I would like to thank Prof. Dr. Robert Russell who kindly agreed to act as the chair of my thesis advisory committee. Lastly, I thank Prof. Dr. Karsten Niehaus who is my former supervisor of my bachelor’s and master’s studies at Bielefeld University for his willingness to be part of my committee.
+
+Next, I am thankful for every past and current “saezlab” member who made this time very special and makes me now also kind of sad that this time has come to an end. 
+
+In particular, I wish to show my gratitude to the former postdoc Dr. Bence Szalai who especially during the first two years took care of me from my very first day. Just like Julio Bence has the talent to generate a psychologically safe and motivating environment. In the end, Bence’s unwavering support and supervision were an existential decisive factor for my scientific and personal development. I am more than happy that our joyful collaboration was successfully crowned by several joint publications. 
+
+Also, I would like to thank other lab members who always felt much more like friends than colleagues: Alberto, Attila, Aurélien, Hyojin, Javier, Jovan, Luis, Nico, Mi, Olga, Rico, Rosa. All of you contributed in your own way to my Ph.D. Either with scientific discussions, valuable and highly appreciated contributions to my projects, or with fun activities outside of the office. Although I am no longer in contact with all of you, I am more than happy to have met you and will keep our time in the lab in memory.
+
+I also wish to acknowledge the significant contributions of my many collaborators, without them the completion of my thesis would not have been possible. In particular, I would like to mention Prof. Dr. Jan Hengstler from Dortmund University who especially supported me in my liver disease-related project. With his outstanding knowledge of liver physiology, he complemented my bioinformatics analyses so we formed a successful and fruitful interdisciplinary collaboration.
+
+Furthermore, I would like to thank the open-source software community who partially on a voluntary basis develop and maintain software. Without this community, my work would not have been possible.
+
+Also I am especially grateful to my family who has supported me ever since.
+
+Last but not least I wish to express my deepest gratitude to my girlfriend Laura: 
+Laura, ich danke Dir von ganzem Herzen, dafür, dass du mir tagtäglich zur Seite standest und mir über all die Jahre den Rücken freigehalten hat, sodass ich mich, wenn es drauf ankam, voll und ganz auf meine Promotion fokussieren konnte. Auch hast du mich stets in all meinen, teils sehr weitreichenden, Entscheidungen unterstützt, wie z.B. der Entschluss, dass ich mit der Arbeitsgruppe nach Heidelberg umziehe und insgesamt für knapp 2 Jahre jede zweite Woche in Heidelberg verbracht habe, oder die Entscheidung für ein halbes Jahr in die Schweiz zu ziehen um Industrieerfahrung zu sammeln. Und selbst wenn ich dann zuhause war habe ich abends dann doch noch regelmäßig vor dem Laptop gesessen und “noch schnell eine Mail geschrieben” oder “nur kurz eine Idee ausprobiert”. Zum jetzigen Zeitpunkt steht es noch nicht fest wo unsere nächste gemeinsame Station sein wird, aber wo auch immer es ist, wir werden dort zusammen sein. Ich liebe dich.
+
+\cleardoublepage
+
 

prelims/preface.Rmd

@@ -1,4 +1,4 @@
-This work is based on three published manuscripts, each forming a separate chapter. I am the sole lead author as I have done the vast majority of all computational analysis and written every draft myself.
+This work is based on three published manuscripts, each forming a separate chapter. I am the sole lead author of all of them as I have performed the vast majority of all computational analyses and have written every manuscript myself.
 
 **The following manuscripts are included as part of this thesis**
 
@@ -36,7 +36,7 @@ knitr::include_graphics(here::here("figure/credit-transfer-1.png"))
 2. **Holland CH**, Tanevski J, Perales-Patón J, Gleixner J, Kumar MP, Mereu E, 
 Joughin BA, Stegle O, Lauffenburger DA, Heyn H, Szalai B, Saez-Rodriguez, J. 
 "Robustness and applicability of transcription factor and pathway analysis tools 
-on single-cell RNA-seq data." _Genome Biology._ -@holland_2020a. DOI: 
+on single-cell RNA-seq data." _Genome Biology._ [-@holland_2020a]. DOI: 
 [10.1186/s13059-020-1949-z](https://doi.org/10.1186/s13059-020-1949-z).
 <!--
 ```{r credit-scbenchmark,fig.cap = "Authors contribution to the publication \"Robustness and applicability of transcription factor and pathway analysis tools on single-cell RNA-seq data\" based on CRediT. Colored tiles show the contribution with the levels \"supporting\" (light), \"equal\" (medium), and \"lead\" (dark)."}
@@ -66,7 +66,7 @@ knitr::include_graphics(here::here("figure/credit-scbenchmark-1.png"))
 Marchan R, Cadenas C, Reinders J, Hoehme S, Seddek A, Dooley S, Keitel V, 
 Godoy P, Begher-Tibbe B, Trautwein C, Rupp C, Mueller S, Longerich T, 
 Hengstler JG^#^, Saez-Rodriguez J^#^, Ghallab A^#^. "Transcriptomic 
-cross-species analysis of chronic liver disease reveals consistent regulation between humans and mice." _Hepatology Communications_. -@holland_2021. DOI: [10.1002/hep4.1797](https://doi.org/10.1002/hep4.1797).
+cross-species analysis of chronic liver disease reveals consistent regulation between humans and mice." _Hepatology Communications_. [-@holland_2021]. DOI: [10.1002/hep4.1797](https://doi.org/10.1002/hep4.1797).
 <!--
 ```{r credit-liver, fig.cap = "Authors contribution to the (unpublished) manuscript \"Transcriptomic cross-species analysis of chronic liver disease reveals a consistent regulation pattern between humans and mice\" based on CRediT. Colored tiles show the contribution with the levels \"supporting\" (light), \"equal\" (medium), and \"lead\" (dark)."}
 f = read_csv(here("data/my_publications/credit - liver.csv")) %>%
@@ -98,49 +98,49 @@ Next to these three main projects, I contributed during my candidature also to s
 
 1. Garcia-Alonso L, **Holland CH**, Ibrahim MM, Turei D, Saez-Rodriguez J. 
 "Benchmark and integration of resources for the estimation of human 
-transcription factor activities." _Genome Research._ -@garciaalonso_2019. DOI:
+transcription factor activities." _Genome Research._ [-@garciaalonso_2019]. DOI:
 [10.1101/gr.240663.118](https://doi.org/10.1101/gr.240663.118).
 
 2. Szalai B, Subramanian V, **Holland CH**, Alföldi R, Puskás LG, Saez-Rodriguez 
 J. "Signatures of cell death and proliferation in perturbation transcriptomics 
 data - from confounding factor to effective prediction." 
-_Nucleic Acids Research._ -@szalai_2019. DOI: 
+_Nucleic Acids Research._ [-@szalai_2019]. DOI: 
 [10.1093/nar/gkz805](https://doi.org/10.1093/nar/gkz805).
 
 3. Ghallab A, Myllys M, **Holland CH**, Zaza A, Murad W, Hassan R, Ahmed YA, 
 Abbas T, Abdelrahim EA, Schneider KM, Matz-Soja M, Reinders J, Gebhardt R, 
 Berres ML, Hatting M, Drasdo D, Saez-Rodriguez J, Trautwein C, Hengstler JG. 
-"Influence of Liver Fibrosis on Lobular Zonation." _Cells._ -@ghallab_2019a. DOI: 
+"Influence of Liver Fibrosis on Lobular Zonation." _Cells._ [-@ghallab_2019a]. DOI: 
 [10.3390/cells8121556](https://doi.org/10.3390/cells8121556).
 
 4. Tajti F^\*^, Kuppe C^\*^, Antoranz A, Ibrahim MM, Kim H, Ceccarelli F, **Holland CH**, 
 Olauson H, Floege J, Alexopoulos LG, Kramann R, Saez-Rodriguez J. "A functional 
 landscape of chronic kidney disease entities from public transcriptomic data." 
-_Kidney International Reports._ -@tajti_2020. DOI: 
+_Kidney International Reports._ [-@tajti_2020]. DOI: 
 [10.1016/j.ekir.2019.11.005](https://doi.org/10.1016/j.ekir.2019.11.005).
 
 5. Mohs A, Otto T, Schneider KM, Peltzer M, Boekschoten M, **Holland CH**, 
 Hudert CA, Kalveram L, Wiegand S, Saez-Rodriguez J, Longerich T, Hengstler JG, 
 Trautwein C. "Hepatocyte-specific NRF2 activation controls fibrogenesis and 
-carcinogenesis in steatohepatitis." _Journal of Hepatology_. -@mohs_2020. DOI: [10.1016/j.jhep.2020.09.037](https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.09.037).
+carcinogenesis in steatohepatitis." _Journal of Hepatology_. [-@mohs_2020]. DOI: [10.1016/j.jhep.2020.09.037](https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.09.037).
 
 6. Ramirez Flores RO^\*^, Lanzer JD^\*^, **Holland CH**, Leuschner F, Most P, 
 Schultz J-H, Levinson RT^#^, Saez-Rodriguez J^#^. "Consensus Transcriptional 
 Landscape of Human End-Stage Heart Failure." 
-_Journal of the American Heart Association_. -@ramirezflores_2021. DOI: 
+_Journal of the American Heart Association_. [-@ramirezflores_2021]. DOI: 
 [10.1161/JAHA.120.019667](https://doi.org/10.1161/JAHA.120.019667).
 
 7. Lopez-Dominguez R, Toro-Dominguez D, Martorell-Marugan J, Garcia-Moreno A,
 **Holland CH**, Saez-Rodriguez J, Goldman D, Petri M, Alarcón-Riquelme ME^#^,
 Carmona-Sáez P^#^.Transcription Factor Activity Inference in Systemic Lupus
-Erythematosus." _Life_. -@lopezdominguez_2021. DOI: 
+Erythematosus." _Life_. [-@lopezdominguez_2021]. DOI: 
 [10.3390/life11040299](https://doi.org/10.3390/life11040299).
 
 8. Robrahn L, Dupont A, Jumpertz S, Zhang K, **Holland CH**, Guillaume J, 
 Rappold S, Cerovic V, Saez-Rodriguez J, Hornef MW, Cramer T. "Conditional 
 deletion of HIF-1a provides new insight regarding the murine response to 
 gastrointestinal infection with Salmonella Typhimurium." _bioRxiv._ 
--@robrahn_2021. DOI: 
+[-@robrahn_2021]. DOI: 
 [10.1101/2021.01.16.426940](https://doi.org/10.1101/2021.01.16.426940).
 
 9. Schneider KM^\*^, Mohs A^\*^, Gui W, Galvez EJC, Candels LS, **Holland CH**, 
@@ -149,14 +149,14 @@ Lelouvier B, Saez-Rodriguez J, de Vos W, Strowig T, Trebicka J, Trautwein C.
 "Imbalanced gut microbiota fuels HCC development by shaping the hepatic 
 inflammatory microenvironment." _Under review at Nature Communications_. 2021.
 
-10. Hernansaiz-Ballesteros R, **Holland CH**, Dugourd A, Saez-Rodriguez J. "FUNKI: Interactive functional footprint-based analysis of omics data". _arXiv_. -@hernansaizballesteros2021.
+10. Hernansaiz-Ballesteros R, **Holland CH**, Dugourd A, Saez-Rodriguez J. "FUNKI: Interactive functional footprint-based analysis of omics data". _arXiv_. [-@hernansaizballesteros2021]. ID: [arXiv:2109.05796](https://arxiv.org/abs/2109.05796).
 
 ^\*^_Shared first authorship_ 
 ^#^_Shared senior authorship_
 
 All of these fruitful and successful collaborations, which I have either led or contributed to, have made it possible for me to meet many fantastic scientists around the world, as illustrated in my collaboration network (Figure \@ref(fig:collaboration-network)). This list of people is by no means exhaustive but just highlights the personal known collaborators with whom I have published joint scientific articles. 
 
-```{r collaboration-network, fig.width=8, fig.height = 5, fig.cap = "My Ph.D. collaboration network. Edge width corresponds to the number of joined publications. As my supervisor Julio Saez-Rodriguez was involved in all my collaborations we are represented in the network by a single node."}
+```{r collaboration-network, fig.width=9, fig.height = 6, fig.cap = "My Ph.D. collaboration network. Edge width corresponds to the number of joined publications. As my supervisor Julio Saez-Rodriguez was involved in all my collaborations we are represented in the network by a single node."}
 relevant_authors <- c(
   "Garcia-Alonso", "Ibrahim", "Turei", "Tanevski", "Perales", "Szalai",
   "Subramanian", "Tajti", "Kim", "Ceccarelli", "Ramirez", "Lanzer", "Levinson",
@@ -284,3 +284,5 @@ g %>%
     )
   )
 ```
+
+\cleardoublepage

prelims/zusammenfassung.Rmd

@@ -1 +1 @@
-Hochdurchsatzmethoden, wie „Microarrays“ oder RNA-Sequenzierung erlauben die einfache und kostengünstige Generierung von „bulk“ Genexpressionsprofilen von beliebigen biologischen Zuständen. Ermöglicht durch neuartige Einzelzell RNA-Sequenzier-Technologien kann seit Kurzem auch das Transkriptom auf Einzelzellebene bestimmt werden. Funktionelle Analysen von Transkriptomdaten auf „bulk“ oder Einzelzelleben haben sich als geeignete Methode etabliert, da sie den großen und stark verrauschten Raum von Genexpressionswerten in eine kleiner Anzahl von biologisch relevanten Größen zusammenfässt, wie z.B. die Aktivität von Signalwegen oder Transkriptionsfaktoren. Im ersten Teil meiner Dissertation erweitere ich die Funktionalität des Signalweg-Analyse Werkzeugs PROGENy und des Transkriptionsfakor-Analyse Werkzeugs DoRothEA durch systematische und sorgfältige Benchmark Analysen. Zunächst habe ich die regulatorischen Informationen auf denen PROGENy und DoRothEA basieren von Mensch auf Maus übertragen, um die funktionelle Analyse von Maus Genexpressionsprofilen zu ermöglichen und zu gewährleisten. Zusätzlich habe die Robustheit und Anwendbarkeit beider Werkzeuge auf humane Einzelzell RNA-Sequenzierung Daten nachgewiesen. In zweiten Teil meiner Dissertation habe ich mich auf akute und chronische Lebererkrankungen fokussiert und in diesem Zusammenhang humanen und maus-basierende Genexpressionsprofile analysiert. Schlussendlich konnte ich Gengruppen identifizieren und funktionell charakterisieren die entweder exklusiv im akuten oder chronischen oder in beiden Krankheitsbildern reguliert werden. Zusätzlich ergab meine Analyse eine Gruppe von Genen die konsistent in einem neuartigen chronischen Mausmodell und Patienten die an chronischen Lebererkrankung leiden reguliert sind. Insbesondere die zuletzt genannte Gengruppe zeigt auf, dass obwohl zwischen Mensch und Maus auf allen Ebenen große Unterschiede vorliegen, doch eine gemeinsame und konsistente Genexpressionssignatur als Antwort auf chronische Lebererkrankungen identifizieren werden kann. Diese Gene könnten in Zukunft mittels in-vivo und in-vitro Studien genauer untersucht werden, mit dem Ziel neue Erkenntnisse bezüglich der Pathophysiologie der Leber zu gewinnen.
+Hochdurchsatzmethoden, wie „Microarrays“ oder RNA-Sequenzierung erlauben die einfache und kostengünstige Generierung von „bulk“ Genexpressionsprofilen von beliebigen biologischen Zuständen. Ermöglicht durch neuartige Einzelzell RNA-Sequenzier-Technologien kann seit Kurzem auch das Transkriptom auf Einzelzellebene bestimmt werden. Funktionelle Analysen von Transkriptomdaten auf „bulk“ oder Einzelzelleben haben sich als geeignete Methode etabliert, da sie den großen und stark verrauschten Raum von Genexpressionswerten in eine kleinere Anzahl von biologisch relevanten Größen zusammenfässt, wie z.B. die Aktivität von Signalwegen oder Transkriptionsfaktoren. Im ersten Teil meiner Dissertation erweiterte ich die Funktionalität des Signalweg-Analyse Werkzeugs PROGENy und des Transkriptionsfakor-Analyse Werkzeugs DoRothEA durch systematische und sorgfältige Benchmark Analysen. Zunächst habe ich die regulatorischen Informationen auf denen PROGENy und DoRothEA basieren von Mensch auf Maus übertragen, um die funktionelle Analyse von Maus Genexpressionsprofilen zu ermöglichen und zu gewährleisten. Zusätzlich habe die Robustheit und Anwendbarkeit beider Werkzeuge auf humane Einzelzell RNA-Sequenzierung Daten nachgewiesen. In zweiten Teil meiner Dissertation habe ich mich auf akute und chronische Lebererkrankungen fokussiert und in diesem Zusammenhang human und maus-basierende Genexpressionsprofile analysiert. Schlussendlich konnte ich Gengruppen identifizieren und funktionell charakterisieren die entweder exklusiv im akuten oder chronischen oder in beiden Krankheitsbildern reguliert werden. Zusätzlich ergab meine Analyse eine Gruppe von Genen die konsistent in einem neuartigen chronischen Mausmodell und Patienten die an chronischen Lebererkrankung leiden reguliert sind. Insbesondere die zuletzt genannte Gengruppe zeigt auf, dass obwohl zwischen Mensch und Maus auf allen Ebenen große Unterschiede vorliegen, doch eine gemeinsame und konsistente Genexpressionssignatur als Antwort auf chronische Lebererkrankungen identifizieren werden kann. Diese Gene könnten in Zukunft mittels in-vivo und in-vitro Studien genauer untersucht werden, mit dem Ziel neue Erkenntnisse bezüglich der Pathophysiologie der Leber zu gewinnen.